癌症手术前后免疫以及营养支持

癌症手术视乎成为至关重要的干预措施，为癌症患者提供了延长生命的机会。围手术期的特征是微转移性疾病加速生长和新转移灶形成的风险增加。这篇综述总结了通常的临床和实验证据，这些证据支持手术和炎症作为疾病复发的潜在诱因。手术会导致癌细胞向循环系统内的脱落增加，抑制抗肿瘤免疫力，使循环细胞得以存活，上调靶器官中的黏附分子，募集能够截留肿瘤细胞的免疫细胞，并诱导靶组织和癌细胞本身发生变化，以增强迁移和侵袭，从而建立在靶位点。手术创伤引起局部和全身性炎症反应，这也可能促进残留和微转移疾病的加速发展。此外，我们探讨围手术期因素（包括麻醉，输血，体温过低和术后并发症）的作用，这些因素可能是导致早期复发的有害因素。通过对这些过程的公认的有限理解，我们将尝试为靶向致癌围手术期窗口并最终改善长期肿瘤学结局的潜在新治疗方法提供建议。手术创伤引起局部和全身性炎症反应，这也可能促进残留和微转移疾病的加速发展。此外，我们探讨围手术期因素（包括麻醉，输血，体温过低和术后并发症）的作用，这些因素可能是导致早期复发的有害因素。通过对这些过程的公认的有限理解，我们将尝试为靶向致癌围手术期窗口并最终改善长期肿瘤学结局的潜在新治疗方法提供建议。手术创伤引起局部和全身性炎症反应，这也可能促进残留和微转移疾病的加速发展。此外，我们探讨围手术期因素（包括麻醉，输血，体温过低和术后并发症）的作用，这些因素可能是导致早期复发的有害因素。通过对这些过程的公认的有限理解，我们将尝试为靶向致癌围手术期窗口并最终改善长期肿瘤学结局的潜在新治疗方法提供建议。术后并发症是可能导致早期复发的有害因素。通过对这些过程的公认的有限理解，我们将尝试为靶向致癌围手术期窗口并最终改善长期肿瘤学结局的潜在新治疗方法提供建议。术后并发症是可能导致早期复发的有害因素。通过对这些过程的公认的有限理解，我们将尝试为靶向致癌围手术期窗口并最终改善长期肿瘤学结局的潜在新治疗方法提供建议。

全世界将有超过四分之一的人最终会受到癌症的影响，而手术切除仍然是大多数实体癌的治疗和控制的主要手段。尽管手术切除原发性甚至转移性肿瘤可以挽救或延长生命，但长期以来人们一直认为手术损伤本身可能促进或加速肿瘤复发。肿瘤切除可以提高肿瘤复发的概念是告诫在20之交个世纪由佩吉特和霍尔斯特德，谁发现，谁的病人其癌变;切除并没有为长期生存那些期待处理。直到最近的证据表明外科手术可能为肿瘤的生长创造良好的环境之前，这些报道一般都被认为是轶事。几个研究小组最近恢复的想法，解决参与protumorigenic围手术期的机制可以提供深入了解如何改善癌症结果。

早在Virchow首次描述后，创伤和炎症就一直与肿瘤生长增强有关。循环实验动物肿瘤细胞转移到物理或化学损伤部位的倾向反复中期20中所示第世纪调查员。由于组织创伤导致复杂的多方面炎症反应，先天免疫系统被全身和局部激活。当然，这种炎症是消除潜在病原体和组织愈合的基础，但是这些局部和全身性炎症改变似乎为捕获循环肿瘤细胞及其随后的生长提供了肥沃的土壤。在动物模型中已经证明，损伤部位是肿瘤生长的优先区域，而外科手术创伤会增强局部区域转移。几个实验性试验清楚地表明，肿瘤切除之后进行加速肿瘤的生长在本地和远处位点。此外，我们最近证明，在外科手术应激后，肝转移负荷显着增加，因为外科手术既诱导了新转移灶的形成，又促进了肿瘤生长的局部区域的加速。

尽管从实验研究中获得了压倒性的证据，但是临床研究还没有那么有说服力，并且这一概念仍在争论中，其对癌症患者的真正影响仍不清楚。大量的轶事证据描述了剖腹手术后腹膜转移性沉积物的生长加速。此外，一些研究表明，与微创切除术相比，开放性肿瘤切除术与无病生存期短有关，这一概念在实验数据中得到了强有力的证实。再次，不同的手术方法会影响肿瘤学结果的发现是有力的证据，表明在切除肿瘤期间造成的组织创伤会影响随后的残留肿瘤性疾病的发展。

在这篇综述中，我们将简要总结越来越多的证据，这些证据支持以下观点：消除癌症的手术实际上可以用来增加新转移瘤的形成，并加速残留和微转移性疾病的发展。此外，我们将审查可能会增强术后肿瘤生长的围手术期因素，以及可能对付这种现象的治疗意义。

肿瘤切除对促进转移的影响。这些影响包括微转移的加速生长和新转移灶的建立。外科手术通过增强免疫逃逸，增加转移部位的捕获以及增加的侵袭和迁移能力来建立新的转移灶，从而增加了肿瘤细胞的传播，增加了循环肿瘤细胞的存活率。手术还可以引起微转移疾病环境的变化，从而促进其生长。该图所示的多种治疗方法可被视为针对围手术期的致癌性炎症变化。

手术诱发新的转移性疾病的形成

为了使癌细胞成功转移到远处的器官，需要发生一系列复杂的事件。癌细胞必须到达循环系统，在宿主的防御机制中幸存下来，被困在区域或远处，最后在新的转移部位内入侵并繁荣。原发癌患者通常具有循环肿瘤细胞。但是一般而言，转移是一个低效的过程，到达循环系统的大多数癌细胞会被迅速破坏。然而，所有的组织创伤，包括由外科医生进行的无菌解剖，都会引起局部和全身性细胞和体液性炎症的级联反应，从而有可能捕获癌细胞并支持其生存和转移性生长。

已经显示，在切除和操作被切除的肿瘤及其脉管系统过程中，对患者组织造成的不可避免的损害已导致肿瘤细胞渗入血液和淋巴循环。处理肿瘤可导致循环肿瘤细胞至少增加十倍。此外，已证明手术前后循环中癌细胞的水平是复发的重要指标。除了散布循环细胞外，一些术后改变还有助于癌细胞在循环中存活并增加远距离植入的可能性。巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞在消灭循环肿瘤细胞的关键作用，预防转移形成。在实验模型中，手术后的增加的肿瘤生长伴随着减弱NK细胞活性和巨噬细胞功能受损，其是成比例的手术的程度和幅度。

另外，许多研究支持以下假说：对手术的急性炎症反应有利于在异地捕获肿瘤细胞。例如，促炎细胞因子，例如IL-1和TNF-α可以刺激存活的循环癌细胞的粘附。手术引起腹膜腔中间皮细胞的变化，使它们缩回和分离，从而暴露出癌细胞可以与之相互作用的潜在的细胞外基质。实际上，通过阻断α2整合素来抑制肿瘤细胞与ECM的相互作用，显着降低了小鼠手术诱导的肝转移的加速程度。

手术创伤后中性粒细胞的涌入似乎进一步促进了肿瘤的捕获和生长。中性粒细胞通过形成中性粒细胞外捕获物（NETs）对受伤的组织作出反应，这些中性粒细胞外捕获物由网状DNA的细胞外挤出组成，可以吞噬循环的肿瘤细胞。除了其机械功能外，DNA链还缀有多种促炎分子，这些分子对于在外科手术肝脏中捕获肿瘤细胞和增加转移灶的生长至关重要。手术后对NET的抑制作用有力地抑制了先前观察到的新转移性疾病的加速发展。在接受肝结直肠癌转移切除的人中，NET形成的血清证据越多，复发的风险就越高。因此，实验和临床证据均支持以下观点：肿瘤切除后产生的环境会影响与癌症相关的长期结果。

肝脏特别容易受到原发性胃肠道实体瘤的转移。在许多潜在的原因中，外科创伤可能会削弱紧密连接蛋白的表达，从而损害肝内皮细胞的完整性，从而促进癌细胞向肝实质的迁移。另外，形成响应于外科创伤儿茶酚胺并释放前列腺素和篮网可以通过增加肿瘤细胞的迁移和侵入远处器官（促进粘附的循环癌细胞的转移潜力）。因此，外科手术创伤使循环的癌细胞数量增加，抗肿瘤免疫力降低以及肝胃肠道内靶器官的促转移环境同步。

手术促进微转移和残留疾病的发展

转移性癌细胞可能在其发展的早期就离开原发性肿瘤，并在远处形成临床上不可检测的微转移。这些临床上无法检测到的微转移孤岛可以在细胞增殖与凋亡之间处于休眠平衡状态。与手术创伤相关的局部和全身性炎症事件可能会意外地释放其生长潜力。除了可促进手术后远处肿瘤生长的可溶性因子外，原发肿瘤本身的去除可释放原发肿瘤施加的抑制性控制，这些抑制作用可保持休眠转移的生长。这种原发肿瘤抑制转移灶生长的能力被称为伴随肿瘤抵抗，Ruggiero对这一话题进行了全面的综述。原发性肿瘤分泌促血管生成因子和血管生成抑制剂。在原发肿瘤的微环境中，诱导剂克服了抑制剂的作用，因为存在了进行性肿瘤生长必不可少的新血管。然而，当进入循环中时，较不稳定的诱导剂的水平迅速下降，而较稳定的抑制剂的水平则形成了系统的抗血管生成环境，该环境可防止小距离远处的微转移诱导新血管形成和生长。结果，这些微转移仍然很小且处于休眠状态。去除原发性肿瘤后，抑制剂水平下降，先前休眠的转移灶以新的活力扩展。从而，因此抗血管生成因子的表达下降，加在手术诱导的增加和促血管生成的化合物的生长因子的水平，可能使不可检测的休眠微转移疾病经历血管生成开关和快速增长。

手术还可通过触发适应性免疫反应的术后下调来促使免疫逃逸。例如，对于免疫监测必不可少的循环树突状细胞（DC）的总体水平在去除肿瘤后会下降。实验数据表明，用树突状细胞疫苗补充荷瘤小鼠会大大减弱手术对现有肿瘤生长的影响。此外，手术会导致人的T辅（Th1）功能受损。Th1反应受损通常是特异性细胞免疫和细胞毒性T细胞增殖中必不可少的步骤，也可能会阻碍抗肿瘤细胞毒性。与腹腔镜检查相比，手术诱导的免疫抑制持续数周，并且在剖腹手术后更长。）。此外，手术可在损伤部位诱导嗜中性白细胞募集和形成NET，这种损伤可持续数周并通过激活Stat3和NFκB途径诱导残留疾病的生长。因此，围手术期可以代表免疫学间隙，在此期间细胞外环境更易于残留肿瘤的生长。

围手术期影响癌症复发的因素

除了前面提到的与手术治疗直接相关的变化之外，还有数不清的围手术期变量可以改变肿瘤学结果。这些包括麻醉处理，输血，体温过低以及术后并发症的发展。实验数据表明，麻醉剂可以直接影响肿瘤的微环境和生长。同样，在动物和人类中已证明使用阿片类药物来控制疼痛可以激活应激反应，抑制细胞介导的免疫，增加血管生成并促进转移性疾病的发展。临床观察研究的证据表明，全身麻醉和阿片类镇痛药均可提高复发率，并且如果经过更严格的试验证实，可能会鼓励麻醉和疼痛管理方法的改变。

围手术期经常需要输血。反复表明，在几种类型的癌症中，输血与死亡率的显着增加无关。输血可引起免疫抑制，前列腺素生成增加和NK细胞活性抑制。当输注更多单位，使用全血而不是堆积的红血球以及输注需要较长时间存储的单位时，这些负面影响会被放大。

尽管在长时间的手术中努力保持体温，但全身性体温过低还是很常见，即使围手术期体温过低也可能产生免疫抑制作用。体温过低还会导致血小板功能和凝血级联异常，因此可能会增加输血需求。在啮齿动物模型中，体温过低会导致肿瘤生长显着增加，并且还与抑制的NK功能和发展为新的转移性疾病的易感性有关。

癌症患者的术后感染与不良的肿瘤学结局有关，而与感染性感染相关的发病率无关。在广泛的恶性肿瘤中都观察到了这种现象，包括肺癌，食道癌，乳腺癌，卵巢癌和结肠直肠癌。严重的术后感染并发症与转移性疾病的死亡率增加显着相关。在小鼠模型中，败血症是形成NET的有力刺激，NET促进肿瘤细胞尽早粘附于远处器官并促进转移性疾病进展。此外，侵入性的术后感染和细菌从胃肠道向全身循环的转移可减少癌细胞的凋亡并增强对化学治疗剂的抵抗力。LPS还具有促血管生成作用，并且是有效的促炎介质，可促进肿瘤生长。

围手术期治疗选择

有大量的临床和实验数据支持这一观念，即肿瘤的生长可能在围手术期立即加速，这可能为改变肿瘤学结局提供了机会。术后已经对化疗立即进行了研究。环磷酰胺或在手术后施用蒽环类药物的单个短剂量显著增强在乳腺癌（长期存活）。但是，由于担心其对感染控制和伤口愈合的不利影响，术后几乎立即放弃了化疗。此外，类似于外科手术诱发的肿瘤进展，化学疗法和其他针对癌症的治疗本身也可以诱发宿主事件的级联反应，以支持肿瘤的生长和扩散。Ebos 等人对上述问题进行了全面审查。

除了围手术期化疗外，很少有研究致力于改善围手术期隐匿性转移癌的继发过程。神经内分泌介质作为对外科手术的反应而显着升高，可以直接刺激癌细胞的转移能力并抑制细胞介导的免疫。逆转对外科创伤的神经内分泌反应有希望。在围手术期使用β受体阻滞剂或COX抑制剂阻止儿茶酚胺和前列腺素的升高可能是有益的。有迹象表明，已经研究了COX抑制剂或β受体阻滞剂，但结果围手术期治疗的效果的少数随机对照试验和回顾性队列研究是不确定的。

在动物和/或人类中进行的几种免疫调节方法已显示有望改善围手术期手术引起的免疫抑制并恢复抗肿瘤细胞毒性。这些措施包括干扰素γ，IL-2，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的施用，以及白介素1生成的淋巴因子激活的杀伤细胞的转移。肿瘤疫苗，例如树突状细胞疫苗，目前也正在研究中，作为这一时期的一种潜在策略。通过提供针对循环肿瘤和微转移性疾病的足够的适应性免疫力，这些策略可以克服手术引起的免疫抑制，并可能改善治疗效果。从实验研究的另一种有前途的方法衍生出显示，从通过施用DNA酶可减少转移灶的形成，推测是通过降低在转移部位（循环癌细胞的包封形成母语特别是阻断先天性免疫应答嗜中性粒细胞）。人类数据支持了这一点，该数据表明术后即刻NET形成的增加与癌症复发的显着增加有关。因此，使用DNA酶抑制NETs是围手术期潜在临床应用的另一种有前途的方法，并且有必要进行临床试验。

对组织损伤的局部和全身性炎症反应似乎是潜在根治性手术切除的致瘤结果的许多方面的基础。炎症反映了趋化因子，细胞因子和炎症细胞的协同反应，这已经受到了很多研究。对炎症的解决是一个活跃而同样复杂的过程，研究较少。最近发现了在炎症消退中具有重要作用的特定介体，可以想象到在相对缺乏微生物病原体的围手术期中，这种介体是有用的。介导的是专门的脂质分子，例如脂蛋白，RESOLVINS，保护素和Maresins。Annexin A1家族中的蛋白质和多肽；前列腺素E2和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族的核激素受体激活剂。这些具有独立和重叠的机制一起，这些促分辨率的介质起着下调源自血小板，嗜中性粒细胞和巨噬细胞的促炎剂的作用，从而导致表型切换回到稳态。这些促进拆分的机制的药理学操纵可很好地证明在逆转围手术期的促转移倾向中有用。

至于调节围手术期临床因素，鉴于上述详细的可用实验和临床证据，在进行肿瘤切除术时使用区域麻醉和非阿片类镇痛药可能更为有利。类似地，减少输血，避免全血输注，使用具有较短保质期的装置以及在手术期间和术后即刻维持正常体温可能会阻止可能对肿瘤结局产生不利影响的相关免疫抑制。有趣的是，在可行的情况下，合并越来越多实施的手术后增强康复（ERAS）途径可能会带来肿瘤学益处，因为许多ERAS指南与上述原则重叠。ERAS途径也已显示可显着减少术后并发症，因此尽管尚未研究，但具有改善长期肿瘤学结局的潜力。

最后就是肿瘤患者在手术前后需要进行身体的营养状况、身体内环境的评估，身体的免疫力类型（自身免疫系统问题、免疫耐受等），同时进行身体的血液和组织的净化，把身体内的有害物质、化学物质进行清除，在术后提供抗自由基、抗炎性治疗、营养、免疫治疗等是降低癌症手术转移风险的综合手段。

结束语

转移是癌症患者发病和死亡的常见原因。实验和临床证据都支持这样的观点，即手术是去除和减少肿瘤肿块的治疗选择，它反常也可以促进转移的发展。如果能够解决围手术期中促进转移的捕获和促进的那些因素，那么术后不久的时期可能成为控制残留恶性细胞的唯一窗口。

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